Le risque thrombo-embolique en Gynécologie Obstétrique : prévention et traitement
Auteur : Dr Aly Abbara
Mise à jour : 23 Novembre, 2013

Les grades des recommandations cliniques en fonction du niveau de preuve issu de la littérature médicale

Niveau de preuve Grade des recommandations
Niveau de preuve 1
(NP1)
- Essais comparatifs randomisés de forte puissance
- Méta-analyses d'essais comparatifs randomisés
- Analyse de décision basée sur des études bien menées
Grade A Preuve scientifique établie
Niveau de preuve 2
(NP2)
- Essais comparatifs randomisés de faible puissance
- Essais contrôlés non randomisés bien conduits
- Essais prospectifs non contrôlés bien menés
   (suivi de cohorte par exemple)
Grade B Présomption scientifique
Niveau de preuve 3
(NP3)
- Études cas-témoins Grade C Niveau de preuve faible
Niveau de preuve 4
(NP4)
- Essais contrôlés présentant des biais
- Études rétrospectives et cas cliniques (séries de malades).
- Études épidémiologiques descriptives (transversales, longitudinales)
Pas de niveau de preuve   Grade D Accord professionnel
   

Facteurs de risque de thrombose liés au patient, retenus par la SFAR (Société française d'Anesthésie et réanimation)

  • Immobilité, alitement, paralysie de membres
  • Cancer et traitement du cancer (hormonal, chimiothérapie ou radiothérapie)
  • Antécédents d'événement thromboembolique veineux
  • Âge > 40 ans
  • Contraception orale contenant des œstrogènes ou hormonothérapie substitutive
  • Traitements modulateurs des récepteurs aux œstrogènes
  • Pathologie médicale aiguë
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance respiratoire
  • Maladies inflammatoires de l'intestin (MICI)
  • Syndrome néphrotique
  • Syndrome myéloprolifératif
  • Hémoglobinurie paroxystique nocturne
  • Obésité (IMC >30)
  • Tabagisme
  • Varices
  • Cathéter veineux central
  • Thrombophilie congénitale ou acquise

Référence :
Société Française d'Anesthésie et de Réanimation (SFAR) : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse périopératoire et obstétricale : Recommandation pour la pratique clinique (RPC) : 2005

 

Obstétrique
Catégorie de risque de MTEV (maladie thromboembolique veineuse) maternelle au cours de la grossesse, du post-partum et après césarienne

Niveau du risque Facteurs de risque
Risque majeur
  • Antécédent de MTEV multiples
  • Malades traitées au long cours par anticoagulants avant la grossesse pour un épisode de MTEV en rapport avec une thrombophilie
Risque élevé
  • Antécédent de MTEV sans facteur de risque retrouvé
    Antécédent de MTEV associé à l'un des facteurs biologiques de risque suivants :
    • Déficit en AT (Anti-thrombine III), SAPL** (syndrome des anticorps phospholipides)
    • Mutation homozygote isolée 20210A ou FV (facteur V) de Leiden
    • Anomalies hétérozygotes combinées (surtout mutation 20210A + Leiden hétérozygote)
  • Antécédent de MTEV lors d'une grossesse antérieure ou au cours d'un traitement œstrogénique

Risque modéré
  • Antécédent de MTEV avec facteur déclenchant temporaire lors de l'épisode antérieur
  • Antécédent de MTEV avec facteur biologique de risque (autres que ceux cités ci-dessus)
  • Présence d'un des facteurs biologiques de risque, asymptomatique et dépisté dans le cadre d'une MTEV familiale, surtout si :
    • Déficit en AT (anti-thrombine III), SAPL **
    • Mutation homozygote isolée G 20210A du facteur II ; ou la mutation Q 506 du facteur V (mutation Leiden)
    • Anomalies hétérozygotes combinées (surtout mutation G 20210A + Leiden hétérozygote)
  • Césarienne en urgence
  • Césarienne et chirurgie pelvienne majeure associée
    Présence de > 3 facteurs de risque faible

Risque faible
  • Aucun facteur de risque connu
  • Ou présence de < 3 facteurs de risque suivants :
    • Age > 35 ans
    • Obésité (IMC > 30 ou poids > 80 kg
    • Varices
    • HTA
    • Facteurs obstétricaux :
      • césarienne
      • multiparité > 4
      • pré-éclampsie
      • alitement strict prolongé
      • hémorragie du post-partum,...
    • Maladie thrombogène sous jacente (syndrome néphrotique, MICI "Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin " en poussée, infection intercurrente systématique...)

Référence :
Société Française d'Anesthésie et de Réanimation : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse périopératoire et obstétricale : Recommandation pour la pratique clinique (RPC) : 2005

  • La grossesse en elle-même est un facteur de risque de telle sorte que le risque de MTEV en obstétrique est 5 fois plus important que dans la population générale.

  • Le déficit en anti-thrombine III comporte un risque thromo-embolique évalué entre 40 et 50 %, ainsi qu'un risque d'avortement spontané, d'où la nécessité d'instaurer un traitement à dose curative durant la totalité de la durée de la grossesse et les trois mois du post-partum (reduire le risuqe d'avortement spontané et d'accident de MTEV).

  • Le déficit constitutionnel en protéine S et protéine C sont des facteurs de risque de MTEV surtout au cours du post-partum (17 % pour le déficit en protéine S, et 19 % pour le protéine C). Un traitement anti-coagualnt préventif est recommandé systématiquement dans le post-partum et discuté au cas par cas pendant la grossesse.

  • ** Pour les formes asymptomatiques de SAPL (syndrome des anticorps anti-phospholipides : présence d'anticoprs anti-cardiolipines et d'anti-coagulant circulant lupique) et de déficit en antithrombine, l'évaluation du risque est établie au cas par cas selon l'importance des antécédents familiaux.

    Le SAPL représente un risque relatif maternel élevé de MTEV, probablement proche de celui associé au déficit en antithrombine et justifie une attitude thérapeutique similaire.

    En cas de SAPL symptomatique, il est souvent recommandé d'associer un traitement par faible dose d'aspirine pendant la grossesse.

  • Le risque d'ETEV (événement thromboembolique veineux) est 2 à 5 fois plus important en cas de césarienne, surtout si réalisée en urgence.

  • Les thrombose veineuses profondes surviennent plutôt en pré-partum alors que la période du post-partum est plutôt associée à la survenue d'embolies pulmonaires.

  • La répartition de la survenue de la MTEV est homogène au cours des trois trimestres, mais certains auteurs suggèrent une incidence supérieure en début de grossesse. La prédominance de la MTEV pendant le troisième trimestre est incertaine.

  • Les TVP des membres inférieurs surviennent environ 6 à 7 fois plus souvent à gauche qu'à droite.

  • Un cas thrombose veineuse par 128 hyperstimulations ovariennes sévères.

  • Chez la femme enceinte, le diagnostic de thrombophilie (selon la conférence consensus de 2003 - sous l'égide de l'ANAES) est porté devant :
    • 1- Une histoire personnelle et/ou familiale documentée de MTEV avec :
      • Thromboses récidivantes, ou
      • survenant avant 45 ans, ou
      • à localisations inhabituelles (en dehors des membres inférieurs).
      et
    • 2- au moins un facteur de risque génétique bien identifié :
      • Déficit en antithrombine (AT), ou
      • Déficit en protéine C (PC), ou
      • Déficit en protéine S (PS), ou Facteur V Leiden, ou
      • Facteur II 20210A (allèle 20210A du gène de la prothrombine).

    • Cependant, le diagnostic de thrombophilie n'exclut pas la recherche de facteurs de risque acquis de MTEV, auxquels elle peut être associée.
 

Thrombophilies biologiques identifiées, incidence et risque de thrombose veineuse profonde (TVP)

Facteur de risque Prévalence
(dans la population générale)
Prévalence chez les patientes ayant thrombosé Risque relatif
- Déficit en antithrombine 0,01 à 0,02 % 1 à 3 % 25 à 80
- Déficit hétérozygote en protéine C 0,2 à 0,5 % 3 à 22 % 3 à 10
- Déficit hétérozygote en protéine S 0,14 à 0,8 % * 5 à 8 % * 7
- Facteur V Leiden hétérozygote 2 à 9 % 30 à 60 % 3 à 8
- Mutation 20210A hétérozygote de la thrombine ** 2 à 3 % 4 à 6 % 1,2 à 4
* L'incidence du déficit en protéine S est difficile à établir en raison des discordances entre les méthodes de dosage.
** Il existe peu de données concernant la forme homozygote de ces mutations.

Référence :
Société Française d'Anesthésie et de Réanimation : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse périopératoire et obstétricale : Recommandation pour la pratique clinique (RPC) : 2005

 

Hiérarchie des examens à demander chez la femme enceinte en cas de la survenue de MTEV (maladie thromboembolique veineuse) ou PVP (pathologie vasculaire placentaire)

Contexte clinique Examen de 1ère intention Examen de 2ème intention Examens non recommandés
Grossesse avec thrombose évolutive ou antécédent personnel de MTEV
  • NFS, plaquettes
  • TQ, TCA
  • AT (antithrombine)
  • PC (protéine C)
  • FV Leiden,
  • FII 20210A
  • ACL (anticorps anticardiolipine)
  • LA (anticoagulant circulant lupique)
  • Si TCA allongé :
    • Recherche d'ACC (anticoagulant circulant)
  • Si TCA normal :
    • Recherche ACC par méthodes sensibles
  • Anti-bêta 2 GPI si ACL ou LA (anticoagulant circulant lupique)
  • PS (protéine S)
  • Homocystéinémie
Femme enceinte avec antécédents familiaux de MTEV dans le cadre de SAPL (syndrome des anticorps anti-phospholipides)
  • ACL (anticorps anticardiolipine)
  • LA (anticoagulant circulant lupique)
  • Si ACL négatif :
    • Anti-bêta 2 GPI
  • AT
  • PC
  • PS
  • RPCA (résistance à la protéine C activée) ou
    FV Leiden
  • FII 20210A
  • Sauf MTEV familiale
Femme enceinte avec antécédents familiaux de MTEV sans diagnostic étiologique
  • AT (antithrombine)
  • PC (protéine C)
  • RPCA (résistance à la protéine C activée) ou
  • FV Leiden
  • FII 20210A
 
  • PS (protéine S)
Femme enceinte avec antécédents familiaux de MTEV et anomalie héréditaire connue
  • AT
  • PC
  • RPCA (résistance à la protéine C activée) ou
  • FV Leiden
  • FII 20210A
 
  • PS (protéine S)
Femme enceinte avec :
- Antécédent d'un ou plusieurs pertes fœtales après 12 SA
- Un ou plusieurs naissances avant 34 SA et PE (pré-éclampsie)
- PVP (pathologie vasculaire placentaire) sévère ou accidents multiples)
  • Recherche SAPL (ACL, LA)
  • AT
  • PC
  • RPCA (résistance à la protéine C activée) ou
    FV Leiden
  • FII 20210A
  • Si ACL négatif :
    • Anti-bêta 2 GPI
  • PS (protéine S)***
Femme enceinte avec antécédent de PE (pré-éclampsie) ; ou RCIU (retard de croissance in-utero)    
  • AT
  • PC
  • PS
  • RPCA (résistance à la protéine C activée) ou
    FV Leiden
  • FII 20210A
  • Sauf si accidents multiples ou sévères ou recherche clinique
Femme non gravide avec au moins 3 FCS (fausses-couches spontanées) avant 10 SA
  • ACL
  • TCA
  • ACC
  • NFS
  • Homocystéinémie
  • Si ACL et ACC négatifs :
    • Anti-bêta 2 GPI
  • Si homocystéinémie :
    • Allèle 677T de la
      MTHFR** (méthylène-tétrahydrofolate réductase)
  • AT
  • PC
  • PS
  • RPCA (résistance à la protéine C activée) ou
    FV Leiden
  • FII 20210A
Femme enceinte avec PVP (pathologie vasculaire placentaire) sévère en cours
  • Recherche d'un SAPL **(syndrome des anticorps anti-phospholipides)
  • AT (antithrombine)
 
  • PC
  • RPCA (résistance à la protéine C activée) ou
    FV Leiden
  • FII 20210A
  • Sauf à titre documentaire pour la grossesse suivante si accidents multiples ou sévères ou recherche clinique
  • ** La mutation homozygote MTHFR ((méthylène-tétrahydrofolate réductase) n'est pas associée à un risque significatif de MTEV en cours de la grossesse, notamment en cas de supplémentation en acide folique.

  • *** : Proténie S
    • Les causes les plus fréquentes de diminutions acquises du taux de protéine S sont les suivantes :
      • Phase aiguë de la thrombose (attendre un mois)
      • Grossesse, la prise d'oestroprogestatifs, d'anti-vitamine K (AVK) : le dosage ne doit pas être réalisé ; attendre au moins un mois.
      • Détérioration des facteurs de coagulation au cours de la conservation du plasma testé.
      • Insuffisance hépatique.
      • Réaction inflammatoire aiguë.
      • Présence de la mutation Leiden du facteur V.
      • Présence d'anticoagulant circulant de type lypique.

    • Le déficit constitutionnel en protéine S ne devra être évoqué qu'en dehors des situations précédentes, et après confirmation sur un autre échantillon avec mesure de la PS Ag (protéine S antigène) libre.

    • Il devra nécessairement être documenté par une enquête familiale.

  • Référence :
    ANAES. Conférence Consensus. Thrompbophilie et grossesse. Prévention des risques thrombotiques maternels et placentaires ; version courte. 14 mars 2003.
 

Traitement prophylactique par HBPM de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie gynécologique

Risque chirurgical Risque lié au patient Recommandations Grade Commentaire
Faible
TVP :
< 5 %

EP :
< 0,1 %
- IVG
- Curetage
- Bartholinite
- Conisation
- Hystéroscopie opératoire
- Ponction d'ovocytes
- Fertiloscopie
- Fronde sous-uréthrale type TVT
- Cœlioscopie diagnostique
- Cœlioscopie opératoire
< 60 minutes
- Chirurgie bénigne d u sein
Non - Rien ou BAT D - Compte tenu des facilités d'emploi, les HBPM sont considérées comme le traitement prophylactique de référence en chirurgie gynécologique (grade A).

Oui - BAT (bas antithrombose par contention élastique) D
Modéré
TVP
entre 5-20 %

EP :
< 0,8 %
- Hystérectomie vaginale
- Hystérectomie cœlioscopique (cœliopréparée)
- Cœlioscopie opératoire de > 60 minutes
- Laparotomie exploratrice
- Chirurgie carcinologique du sein
Non - HBPM ou HNF
Doses modérées ou BAT
A
D
Oui - HBPM
- Doses élevées
± BAT
D
D
Élevé
TVP
entre 20-40 %

EP : < 2 %
- Hystérectomie voie haute
- Chirurgie de prolapsus
- Chirurgie pour cancer pelvien (utérus, col utérin, ovaires)
  - HBPM ou HNF
- Doses élevées
± BAT
A
D
Référence :
Société Française d'Anesthésie et de Réanimation : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse périopératoire et obstétricale : Recommandation pour la pratique clinique (RPC) : 2005

  • Lors d'un acte de chirurgie pratiqué en ambulatoire, aucune mesure de prophylaxie anticoagulante autre que la déambulation précoce n'est à préconiser (grade D). Néanmoins, l'identification de facteurs de risque thrombotique doit conduire à la prescription de bas de contention et / ou d'une héparine (grade D).

  • Le risque thromboembolique en chirurgie gynécologique :
    • Risque faible : en l'absence de prévention, le risque de :
      • TVP (thrombose veineuse profonde) : < 5 %
      • Embolie pulmonaire : < 0,1 %

    • Risque modéré : en l'absence de prévention, le risque de :
      • TVP (thrombose veineuse profonde) : 5 à 20 %
      • Embolie pulmonaire : < 0,8 %

    • Risque élevé : en l'absence de prévention, le risque de :
      • TVP (thrombose veineuse profonde) : 20 à 40 %
      • Embolie pulmonaire : < 2 %
 

Début et durée de la prophylaxie par HBPM

  Début de la prophylaxie Durée de la prophylaxie
Chirurgie gynécologique à risque modéré et lorsque le patient ne présent pas de risque thromboembolique élevé
  • Doses modérées (exemple : 2000 UI anti-Xa, soit 0,2 ml d'énoxaparine en SC).

  • Anesthésie générale
    • 1ère injection : 6 à 8 heures après la fin de l'intervention (mais**).
    • 2ème injection : 24 heures après la 1ère injection.

  • Anesthésie locorégionale :
    • 1ère injection : 6 à 8 heures après la ponction (rachi-anesthésie) ou ablation du cathéter de l'analgésie péridurale (mais**)
      Surveillance neurologique.
    • 2ème injection : 24 heures après la 1ère injection

  • Durée habituelle est comme celle de la chirurgie générale :
    < 10 jours (jusqu'à la déambulation active et complète de la patiente)

  • Si le risque thrombo-embolique veineux persiste au-delà de cette période, il est nécessaire d'envisager de la poursuite de la prévention.
Chirurgie gynécologique à risque élevé

(quand le risque thromboembolique est identique au risque de la chirurgie orthopédique de la hanche et de genou, comme c'est le cas de la chirurgie carcinologique et les antécédents de maladie thromboembolique chez la patiente)
  • Anesthésie générale
    • 1ère injection :
      • dose élevée
        (exemple : 4000 UI anti-Xa, soit 0,4 ml d'énoxaparine en SC) 6 à 8 heures après la fin de l'intervention (mais**).

    • 2ème injection (doses élevées) : 24 heures après la 1ère injection.
    • Puis une injection/jour

  • Anesthésie locorégionale.
    • 1ère injection (dose élevée) : 6 à 8 heures après la ponction (rachi-anesthésie) ou ablation du cathéter de l'analgésie péridurale (mais**).
    • Surveillance neurologique.

    • 2ème injection : 24 heures après la 1ère injection

  • La patiente sous traitement par HBPM, si l'anesthésie loco-régionale (ALR) est choisie :
    • Si la patiente est sous HBPM à dose prophylactique (une injection/jour) :
      • 1ère injection : respecter un délai d'au moins 12 heures entre l'injection et la réalisation de l'ALR rachidienne
    • Si la patiente est sous HBPM à dose curative à deux injections/jour :
      • 1ère injection : respecter un délai d'au moins 24 heures entre l'injection et la réalisation de l'ALR rachidienne
    • 2ème injection : dans les 6 à 8 heures après la ponction (rachi-anesthésie) ou l'ablation du cathéter et au moins 24 heures après la dernière injection de HBPM.
    • Puis une injection/jour

  • Surveillance neurologique étroite (risque d'hématomes intra-rachidiens)
4 à 5 semaines (grade A)
 

  • **Mais d'après les avis des experts, l'heure de la première injection doit être déterminée par le chirurgien et l'anesthésiste en fonction du risque hémorragique du patient ; cela dépend du type de l'intervention, de la qualité de l'hémostase chirurgicale obtenue et aussi de la qualité de la coagulation sanguine du patient).

  • Le risque de complications hémorragiques majeurs lié à l'administration des HBPM (héparine de bas poids moléculaire) se situe entre 2 heures avant l'intervention et 6 heures après la fin de l'inetrvention.
 

Traitement prophylactique par HBPM de la maladie thromboembolique veineuse en Obstétrique

  Pendant la grossesse Post-partum et après césarienne
Risque faible - Pas de traitement anticoagulant pendant la grossesse - Pas de traitement anticoagulant systématique en post-partum
- BAT (bas antithrombose par contention élastique)
Risque modéré - Pas de traitement anticoagulant systématique
- BAT
- Traitement préventif par certaines HBPM à forte dose pendant 6 à 8 semaines

- Réduction de la dose (à doses modérées) et de la durée si risque moins important
(exemple : césarienne en urgence sans facteur de risque associé : enoxaparine 2000 UI, ou daltéparine 2500 UI pendant 7 à 14 jours).

- BAT
Risque élevé
  • Traitement préventif par certaines HBPM à forte dose (enoxaparine 4000 UI/j ; ou dalteparine 5000 UI/J) ou à dose intermédiaire (enoxaparine 4000 UI x 2/j ; ou dalteparine 5000 UI x 2/J) au troisième trimestre voire tout au long de la grossesse

  • D'après Conférence de consensus THROMBOPHILIE ET GROSSESSE PRÉVENTION DES RISQUES THROMBOTIQUES MATERNELS ET PLACENTAIRES - 14 mars 2003 - Institut Pasteur – Paris
    • Traitement préventif à fortes doses par HBPM au 3ème trimestre (par ex. : enoxaparine 4000 UI/j), prolongé 6 à 8 semaines dans le post-partum
    • Peut être débuté avant si facteurs de risque surajoutés, ou 4 à 6 semaines avant le moment de la survenue d'une précédente TVP ou embolie pulmonaire

  • BAT
  • Traitement préventif par certaines HBPM à forte dose pendant 6 à 8 semaines après l'accouchement

  • BAT
Risque majeur
  • Traitement curatif par HNF (héparine non fractionnée) au premier trimestre
  • Puis par HBPM (ajusté sur le poids ou à l'anti-Xa) aux 2e et 3e trimestres

  • BAT
  • AVK durant 3 mois au minimum

  • BAT
  • Association d'un traitement par faible dose d'aspirine souvent recommandée pendant la grossesse en cas de SAPL symptomatique.

  • Référence :
    • Société Française d'Anesthésie et de Réanimation : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse périopératoire et obstétricale : Recommandation pour la pratique clinique (RPC) : 2005
 

Modalité de surveillance biologique de l'efficacité du traitement préventif par HBPM et des principaux effets secondaires

Efficacité thérapeutique Surveillance
  • Aucun surveillance
  • Ou exceptionnellement, pendant le traitement curatif, devant un risque hémorragique important ou l'inefficacité du traitement :
    • insuffisance rénale modérée ;
    • âge > 75 ans ;
    • poids < 50 kg ou de poids très élevé ;
    • les femmes enceintes ;
    • les enfants.
    • la survenue d'une hémorragie inexpliquée.

  • L'activité anti-Xa est évaluée à la 48ème heure de traitement, au pic sanguin du médicament après l'injection sous cutanée, c'est-à-dire 3 a 5 h après la 2ème injection (si on adopte le rythme d'une dose/jour) ou après la 4ème injection (si on adopte le rythme d'une dose/jour).
  • En cas de traitement curatif, il est déconseillé de dépasser une valeur > 1 UI anti-Xa/ml sous l'énoxaparine et 1,5 UI anti-Xa/ml sous tinzaparine.
  • En cas de traitement préventif, il est conseillé de maintenir un taux d'Anti-Xa à :

  • Le TCA exprime l'activité anti- IIa des HBPM, mais il n'est pas utilisable bien qu'il puisse être allongé lors de traitement curatif (allongement significatif avec (tinzaparine) et (nadroparine) ; modéré avec l'énoxaparine) ou en cas de surdosage. Il est généralement Inutile car ne prédit ni le risque hémorragique ni l'efficacité antithrombotique.

  • Numération plaquettaire :
    • avant traitement ou au plus tard les premières 24 heures après le début du traitement ;
    • puis 2 fois par semaine pendant un mois ;
    • puis une fois par semaine au delà d'un mois de traitement et jusqu'à la fin du traitement.

  • Le but est dépister le survenue d'une thrombopénie induite par héparine (TIH) susceptible de se manifester ou se compliquer par la survenue de thrombose :
    • nouvel accident thromboembolique ou aggravation de d'une MTE présente.
    • Une baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale du taux de la numération des plaquette), ou nombre de plaquette inférieur à 100 000 plaquettes/ml doit donner l'alerte.

    • Une confirmation immédiate de ce taux de numération des plaquettes doit faire suspendre le traitement par HBPM.
  • Bilan pré-thérapeutique
    • Recherche d'une contre-indication (interrogatoire et examen clinique) :
      • Hypersensibilité à aux HBPM (énoxaparine ou autres) ou à l'un des ingrédients qui entre dans leur composition, y compris l'alcool benzylique dans le cas des flacons multidoses (comme c'est le cas pour l'énoxaparine).
      • ATCD documentés ou soupçonnés de thrombopénie immuno-allergique à l'héparine (ou résultat positif d'un test d'agrégation plaquettaire in vitro en présence d'énoxaparine ou autre HBPM).
      • Risque hémorragique +++.
        • Hémorragie active.
        • Troubles graves de la coagulation sanguine.
        • Ulcère gastrique ou duodénal évolutif.
        • Hypertension artérielle grave non maîtrisée.
          Rétinopathie diabétique ou hémorragique.
        • Autres troubles ou affections entraînant une augmentation du risque d'hémorragie.
        • Lésion organique susceptible de saigner.

      • A dose curative, les contre-indications sont
        • Hémorragie intra-cérébrale
        • Insuffisance rénale sévère
        • Anesthésie loco-régionale (péridurale ou rachi-anesthésie)
        • Déconseillé :
          • Endocardite bactérienne aiguë ou subaiguë.
          • Insuffisance rénale légère à modérée
          • Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë
          • Association médicamenteuse (AINS, acide acétylsalicylique, Dextran 40)

      • A dose préventive :
        • Insuffisance rénale sévère
        • 24 premières heures post-hémorragie intracérébrale
        • Association médicamenteuse (AINS, acide acétylsalicylique, Dextran 40) chez le sujet de > 65 ans.
      • Grossesse : AMM uniquement pour l'enoxaparine en prévention au 2ème trimestre ou 3ème trimestre.

      • Attention aux interactions médicamenteuse :
        • Aspirine aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires
        • AINS par voie générale.
        • Dextran
        • Leur du relais avec les anti-vitamines K, il faut renforcer la surveillance clinique et biologique en raison d'un risque hémorragique accru, tout en sachant que la dose de l'HBPM doit être maintenue inchangée jusqu'à l'obtention, lors des deux contrôles successifs, d'un INR dans la zone thérapeutique préconisée

    • Exploration biologique initiale :
      • Numération plaquettaire initiale
      • TP, TCK ou TCA
      • Créatinine (évaluation de la fonction rénale)
        • Calcul de la clairance de la créatinine (formule de Cockroft) :
          • Clcr = (140 - age) x poids / 0,814 x créatinémie.
          • Correction du résultat chez les femmes en multipliant le résultat par 0,85
        • En cas d'insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) : les HBPM (en traitement curatif) sont contre indiquées ; dans ce cas, l'alternative thérapeutique est représentée par les AVK et HNF (grade B). Les HBPM sont aussi déconseillées à dose préventive dans l'insuffisance rénale sévère.
 

Prévention de la MTEV
Posologies usuelles de HBPM (héparine de bas poids moléculaire) dans le cadre de la prévention de la MTEV (maladie thromboembolique veineuse)

Molécule
Traitement préventif des MTEV
AFSSAPS (23 avril 2008)
Risque modéré
(dose modérée)
Risque élevé
(forte dose ou dose élevée)
Posologie Durée du traitement Posologie Durée du traitement
(enoxaparine) 20 mg/jour ou
2000 UI anti-Xa/0,2 ml
Voie sous-cutané
Chirurgie générale :
< 10 jours
C'est-à-dire :
jusqu'à la déambulation active et complète de la patiente.
40 mg/jour ou
4000 UI anti-Xa/0,4 ml
Voie sous-cutanée

Dose intermédiaire :
40 mg x 2/jour ou
4000 UI anti-Xa/0,4 ml x 2/j
Voie sous-cutanée
Patient alité (affection médicale aiguë) :
6 à 14 jours

Chirurgie orthopédique de hanche :
4 à 5 semaines après l'intervention
(dalteparine) 2500 UI/0,2ml/jour
Voie sous-cutané
Chirurgie générale :
< 10 jours
C'est-à-dire :
jusqu'à la déambulation active et complète de la patiente.
5000 UI/0,2ml/jour
Voie sous-cutanée

Dose intermédiaire :
5000 UI/0,2ml x 2/jour
Voie sous-cutanée
Patient alité (affection médicale aiguë) :
12 à 14 jours

Chirurgie orthopédique de hanche :
35 jours après l'intervention
(nadroparine) 2850 UI/0,3ml/jour
Voie sous-cutané
Chirurgie générale :
< 10 jours
C'est-à-dire :
jusqu'à la déambulation active et complète de la patiente.
40 - 60 UI/kg/jour
Voie sous-cutanée
=
(nadroparine) = = = =
(tinzaparine) 2500 UI/0,25 ml/jour
Voie sous-cutané
Chirurgie générale :
< 10 jours
C'est-à-dire :
jusqu'à la déambulation active et complète de la patiente.
3500 - 4500 UI/jour ou
0,35 ml - 0,45 ml/jour
Voie sous-cutané
=
Thérapie alternative aux HBPM :
(fondaparinux)
- - 2,5 mg/0,5 ml/jour
Voie sous-cutané
Patient alité (affection médicale aiguë) :
6 à 14 jours

Chirurgie orthopédique de hanche :
29 à 33 jours après l'intervention
  • Référence :
    AFSSAPS : Point sur les HBPM et rappel des règles d'utilisation des HBPM - Message destiné aux professionnels de santé - 23 avril 2008.
 

Traitement curatif de la MTEV
Posologies usuelles de HBPM (héparine de bas poids moléculaire) dans le cadre du traitement de la MTEV (maladie thromboembolique veineuse)

Molécule Posologie
  • Enoxaparine
  • Activité anti-Xa/anti-IIa = 3 à 4
  • 0,1 ml = 1000 UI anti-Xa
  • Présentation disponibles
    • 2000 UI anti-Xa/0,2 ml
    • 4000 UI anti-Xa/0,4 ml
    • 6000 UI anti-Xa/0,6 ml
    • 8000 UI anti-Xa/0,8 ml
    • 10 000 UI anti-Xa/1 ml
  • Thrombose veineuse profonde :
      • 100 UI/kg x 2/jour ou
      • 1 mg/kg x 2/jour ou
      • 0,1 ml/10 kg x 2/jour au maximum
    • Voie sous cutanée
    • Pendant 10 jours, délai d'équilibration par AVK inclus
  • Dalteparine
  • Activité anti-Xa/anti-IIa = 2 à 3
    • 2500 UI anti-Xa/0,2 ml
    • 5000 UI anti-Xa/0,2 ml
    • 7500 UI anti-Xa/0,75 ml
    • 10 000 UI anti-Xa/1 ml
  • Thrombose veineuse profonde :
      • 100 UI/kg x 2/jour au maximum
    • Voie sous cutanée
    • Pendant 10 jours, délai d'équilibration par AVK inclus
  • Nadroparine
  • Activité anti-Xa/anti-IIa = 3 à 4
    • 1900 UI anti-Xa/0,2 ml
    • 2850 UI anti-Xa/0,3 ml
    • 3800 UI anti-Xa/0,4 ml
    • 5700 UI anti-Xa/0,6 ml
    • 7600 UI anti-Xa/0,8 ml
    • 9500 UI anti-Xa/1 ml
  • Thrombose veineuse profonde :
      • 85 UI/kg x 2/jour ou
      • 0,1 ml/10 x 2/jour au maximum
    • Voie sous cutanée
    • Pendant 10 jours, délai d'équilibration par AVK inclus
  • Tinzaparine
  • Activité anti-Xa/anti-IIa =1,7 à 2
  • Présentation disponibles
    • 2500 UI/0,25 ml
    • 3500 UI/0,35 ml
    • 4500 UI/0,45 ml
    • 10 000 UI/0,5 ml
    • 14 000 UI/0,7 ml
    • 18 000 UI/0,9 ml
  • Thrombose veineuse profonde :
      • 175 UI/kg/jour au maximum
    • Voie sous cutanée
    • Pendant 10 jours, délai d'équilibration par AVK inclus
  • Thérapie alternative aux HBPM :
    • Fondaparinux
      • 2,5 mg/0,5 ml
      • 5 mg/0,4 ml
      • 7,5 mg/0,6 ml
      • 10 mg/0,8 ml
    • Anticoagulant injectable ; inhibiteur sélectif du facteur Xa. Il est obtenu par synthèse chimique.
  • Thrombose veineuse profonde :
      • Poids < 50 kg : 5 mg x 1
      • 50 kg < poids < 100 kg : 7,5 mg x 1/jour
      • Poids > 100 kg : 10 mg x 1/jour
    • Voie sous cutanée
    • Pendant au moins 5 jours et jusqu'à l'équilibration du traitement par AVK inclus
  • L'action anticoagulante des HBPM (héparines à bas poids moléculaire) n'est exprimée qu'après leur fixation sur I'ATIII (anti-thrombine III) qui inhibe à son tour les facteurs IIa , Xa, et aussi le IX, XI, XII.
  • Donc pour que les HABM agissent, il faut que deux conditions soient combinées :
    • ATIII quantitativement et qualitativement normale
    • Site pentasaccharidique sur l'héparine présent sur 1/3 des chaînes ( = site de fixation de l'ATIII).

  • Référence :
    AFSSAPS : Point sur les HBPM et rappel des règles d'utilisation des HBPM - Message destiné aux professionnels de santé - 23 avril 2008.

Traitement curatif de la MTEV
Posologies usuelles de HNF (héparine non fractionnée) dans le cadre du traitement de la MTEV (maladie thromboembolique veineuse)

Molécule Posologie
  • Héparine :
    • 25 000 UI/5 ml

  • Elle active l'antithrombine protéine inhibiteur naturel des protéases impliquées dans la cascade de la coagulation (facteurs XIIa, XIa, IXa, Xa, IIa).
  • Thrombose veineuse profonde :
    • Voie intraveineuse
    • Bolus de 5000 UI, puis
    • Perfusion continue de 500 UI/kg/jour
    • La posologie doit être ensuite adaptée sur la détermination du TCA
    • La 1e détermination de TCA doit être effectuée 6 heures après la dose de charge puis quotidiennement) :
      • La zone thérapeutique est définie par un ratio TCA malade/temoin compris entre 1,5 et 2,5
    • Au cours de la grossesse peut apparaître une résistance biologique à l'héparine du fait de l'augmentation du facteur VIII et du fibrinogène qui peut raccourcir le TCA ; cela conduit à une augmentation des doses de l'héparine et à l'éventuelles complications hémorragiques. La mesure de l'activité anti-Xa peut être utilisée pour la surveillance du traitement ; elle doit être entre 0,3 et 0,7 UI/ml.

    • Référence : A. Le Querrec. "Thromboses"- Tarité d'obstétrique. Editeur ELSEVIER Masson 2010. P 300-307.


  • La thrombopénie induite par héparine (TIH) est une pathologie relativement commune d'origine immune pouvant s'accompagner de complications thrombo-emboliques sévères.

    Elle survient chez les patients traités par héparine non fractionnée (HNF) et son diagnostic doit être évoqué devant une diminution de la numération plaquettaire suite à l'exposition à cet anticoagulant. La fréquence des TIH chez les patients traités par HNF est de 5%.

    Les signes caractéristiques sont :
    • une diminution de la numération plaquettaire initiale > 50%
    • et/ou la survenue de nouvelles complications thrombo-emboliques au cours de l'héparinothérapie.

  • Deux types de TIH sont distingués.
    • La TIH d'origine non immune résulte d'une interaction directe entre les plaquettes et l'héparine (avec agrégation plaquettaire). Elle survient dans les premiers jours après le début de l'héparinothérapie.

    • L'autre type de TIH, d'origine immune, est induit par des anticorps de classe IgG héparine-dépendants qui, après reconnaissance d'un complexe héparine-facteur 4 plaquettaire (F4P), activent les plaquettes via leur récepteur pour le fragment Fc des immunoglobulines, le FcgammaRIIa.

  • Le diagnostic précoce repose sur une surveillance régulière de la numération plaquettaire, en particulier chez les patients traités par HNF. Des tests fonctionnels (agrégation plaquettaire) et immunologiques (identification d'anticorps anti-FP4) permettent de confirmer le diagnostic de la TIH.

  • En raison de l'apparition rapide des complications thrombotiques suite à la chute plaquettaire, la décision d'arrêter l'héparine et de la remplacer par un inhibiteur direct de la thrombine ou un agent diminuant la génération de thrombine devrait être prise avant même d'avoir les résultats des tests biologiques.

  • Le danaparoïde (un héparinoïde), l'argatroban (un inhibiteur direct de la synthèse de thrombine), la lépirudine (forme recombinante d'un inhibiteur direct de la thrombine) sont les traitements anticoagulants de substitution disponibles.

  • Actuellement, la mesure la plus efficace de prévention de la maladie est, si possible, la prise préférentielle d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) plutôt que celle de HNF, car les HBPM sont moins fréquemment associées à la TIH. Tout patient traité avec de l'héparine est à risque de développer une TIH, cependant il n'y a aucun consensus quant à la nécessité d'obtenir le consentement éclairé des patients à propos des risques du traitement avant son administration.

  • Editeur(s) expert(s)
    Pr Andreas GREINACHER
    Dr N LUBENOW
    Dernière mise à jour : Décembre 2003

  • Chez les femmes enceintes qui développent une TIH, seule l'utilisation du danaparoïde sodique est possible pour prévenir le risque thrombotique majeur inhérent à la TIH, car il ne traverse pas la barrière placentaire. Les HBPM ne doivent pas être utilisées lorsque la TIH est induite par les HNF.
    • D'après Conférence de consensus THROMBOPHILIE ET GROSSESSE PRÉVENTION DES RISQUES THROMBOTIQUES MATERNELS ET PLACENTAIRES - 14 mars 2003 - Institut Pasteur – Paris


Généralités

  • Modifications physiologiques de l'hémostase pendant la grossesse :
    • L'hypocogulabilité acquise observée pendant la grossesse est liée à :
      • augmentation des taux des facteurs procogulants : facteur II (fibrinogène) ; facteurs VII, VIII, X, VWF .
      • baisse des inhibiteurs physiologiques de la coagulation : protéine S et protéine C ;
      • inhibition de fibrinolyse : augmentation du plasminogène ; diminution de l'activateur tissulaire du plasminogène et augmentation de ses inhibiteurs.
    • Cette hypercoagulabilité physilogique augmente l'incidence des accidents thrombo-emboliques pendant la grossesse et dans le post-partum : risque évalué entre 0,6 et 2 par 1000 grossesses.

  • Effet des œstro-progestatifs sur la coagulation :
    • Effet des œstrogènes :
      • Modification de l'équilibre de la coagulation :
        • Augmentation de l'activité procoagulante
          • Diminution de l'antithrombine (AT) et surtout la protéine S (PS)
          • Augmentation des taux des facteurs VII, VIII, X et la fibrinogène...
      • Augmentation de l'activité fibrinolytique.

      • Résistance acquise à la protéine C activée (en l'absence de la mutation du facteur V Leiden)
        • Rôles clé des taux de 2 inhibiteurs de la coagulation (protéine S et TFPI "inhibiteur du facteur tissulaire") :
          • Diminution importante sous œstroprogestatif
          • Diminution supérieure sous les œstroprogestatifs de la 3° génération comparés ou œstroprogestatifs de la 2° génération.

    • Contraception avec progestatifs seuls micro ou macro dosés, voie orale ou dispositif in utero :
      • Pas de modification sur la coagulation.

  • Incidence des TVP (thromboses veineuses profondes) chez les femmes âgées de 15 à 44 ans et utilisatrices une contraception œstroprogestative :
    • Références : AFSSAPS 2001 ; ANAES 2004 ; EMEA (comission for proprieary medicinal products) 2001..
    • Sans œstroprogestatif : 5 à 10 cas/100 000 années-femmes
    • Grossesse : RR (risque relatif) = 6 soit 60 cas/100 000 grossesses
    • Sous œstroprogestatif de 2° génération :
      • RR = 2 soit 20 cas/100 000 années-femmes, et
      • 2 à 4 décès/100 000 années-femmes
    • Sous œstroprogestatif de 3° génération :
      • RR = 3-4 soit 30 à 40 cas/100 000 années-femmes, et
      • 1 à 4 décès/100 000 années-femmes en plus comparés aux œstroprogestatifs de 2° génération.
    • Sous œstroprogestatifs pas de vraie différence selon l'âge de la survenue d'une MTEV, mais ce risque est surtout plus important à l'instauration dans la première année, puis il décroît dans les années suivantes tout en restant supérieur significativement (RR = 3 à 4) comparé aux non utilisatrices des œstroprogestatifs (RR = 1).

  • Le risque de MTEV des œstroprogestatifs est directement lié à la présence de l'éthinylestradiol (EE) et aussi au type de progestatif :
    • Historiquement :
      • 1960 : première pilule contraceptive œstroprogestative aux USA
      • 1961 : première publication rapportant l'augmentation du risque de MTEV sous contraception œstroprogestative
      • 1961 : première pilule contraceptive œstroprogestative contenant 50 µg d'éthinylestradiol (EE)
      • 1967 : première pilule contraceptive œstroprogestative en France
      • 1974 : il a été constaté que la diminution des doses d'éthinyestradiol (EE) de 100 à 50 microgrammes dans les pilules contraceptives œstroprogestatives permet de diminuer le risque de la survenue des MTEV.
      • 1974 : première pilule pilule contraceptive œstroprogestative contenant 30 µg d'éthinylestradiol (EE)
      • 1980 - 1990 : la commercialisation des pilules contraceptives œstroprogestatives contenant des progestatifs de la 3° génération
      • 1988 : première pilule contraceptive œstroprogestative contenant 20 µg d'éthinylestradiol (EE)
      • 1995 : confiramtion de l'augmentation du risque thromboembolique sous les pilules oestroprogestatives contenant un progestatif de 3° génération comparé à celles contenant un progestatif de 2° génération.
      • 1999 : première pilule contraceptive œstroprogestative contenant 15 µg d'éthinylestradiol (EE)
      • 2009 : première pilule contraceptive œstroprogestative contenant un œstrogène sémi-naturel (Valérate d'œstradiol ou E2v)
      • 2011 : première pilule contraceptive œstroprogestative contenant un œstrogène naturel (œstradiol ou E2)

        Risque relatif de la survenue d'une MTEV en fonction du progestatif contenu dans la pilule contraceptive œstroprogestative pour même dose d'éthinylestradiol
        (30 à 40 µg)
        Progestatif Risque relatif (RR)
        - Levonorgestrel (2° génération) 1 (référence)
        - Noréthistérone (1° génération) 0,98 (0,71 - 1,37)
        - Norgestimate (3° génération) 1,19 (0,96 - 1,47)
        - Désogestrel (3° génération) 1,82 (1,49 - 2,22)
        - Gestodène (3° génération) 1,86 (1,59 - 2,18)
        - Dropirénone (4° génération) 1,64 (1,27 - 2,10)
        - Acétate de cyprotérone 1,88 (1,47 - 2,42)


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