Œstrogènes
Auteur : Dr Aly Abbara
Mise à jour : 2 Avril, 2012
  • Définition
    • Hormones sécrétées par l'ovaire (par la thèque interne des follicules ovariens) durant le cycle menstruel, mais d'autre organes peuvent sécréter certains oestrogène, et en particulier les tissus graisseux.

      Le nom œstrogène est composé du préfixe "œstro-" et du suffixe "-gène = générer, provoquer"

      Les deux orthographes "œstrogène" et "estrogène" sont actuellement admises.

      Le préfixe "œstro-" est relatif au mot "œstrus", c'est-à-dire la période de "rut" chez les rongeurs, car effectivement, l'administration de ces hormones chez une femelle-rongeur castrée, provoque les mêmes modifications organiques, comportementales et sexuelles observées chez une femelle-rongeur en période de rut naturel (la période d'activité sexuelle pendant laquelle les mammifères cherchent à s'accoupler) et qui correspond à la période d'ovulation.

      Donc l'œstrogène est l'hormone qui provoque l'œstrus (le rut) chez les femelles des mammifères.

    • En 1922, Long et Evans, et plus tard, en 1923, Allen et Doisy ont distingué les différents périodes du cycle sexuel des femelles des rongeurs (d'une durée de 4 à 5 jours chez la rate) :
      • Diœstrus : période de repos sexuel d'une durée moyenne de 60 heures.
      • Prœstrus : la période qui précédent l'ovulation d'une durée moyenne d'environ 12 heures.
      • Œstrus (rut) : période d'ovulation durant laquelle, la femelle cherche à s'accoupler avec le mâle ; sa durée moyenne est d'environ 12 heures.
      • Métœstrus : la période post-ovulatoire d'une durée moyenne d'environ 12 heures.

    • Ils existe des substances produisant les mêmes effets des œstrogènes, même sans avoir la structure chimique habituelle des hormones stéroïdiennes sexuelles, d'où cette définition proposée par Lieberman :
      « Les œstrogène sont des substances qui, lorsqu'administrées à des rongeurs femelles sexuellement immatures ou castrés, induisent une cornification des cellules épithéliales du vagin ».

  • Les œstrogènes naturels (endogènes) chez la femme :
    • Chez la femme, les œstrogènes naturels sont :
    • œstrone ou "estrone" (E1) , : "3β-hydroxy Δ 1,3,5-estratriène- 17-one".
      Il est sécrété par l'ovaire et par le tissu graisseux ; il est nettement moins actif que l'estradiol (E2).

    • œstradiol ou "estradiol" (E2) , : "3,17 dihydroxy Δ 1,3,5 estratriène-3, 17β-diol" ; plus correctement nommé "17-β-estradiol".
      Le 17-β-estradiol est l'estrogène le plus puissant puis l'estrogène de référence ; il est sécrété essentiellement par l'ovaire.

      Chez une femme en période d'activité génitale son taux dans le sang varie :
      • En phase folliculaire : en moyenne, 50 pg/ml.
      • En période d'ovulation : en moyenne , 300 pg/ml.
      • Après l'ovulation : en moyenne, 100 pg/ml.

    • œstriol "œstratriol" "estriol" (E3) , : "3-16-17 trihydroxy Δ 1,3,5 estratriène"
      C'est un métabolite de l'estradiol (E2) et de l'estrone (E1), donc nettement moins actif que ces deux estrogènes.
      Estriol libre (uE3 - unconjugated estriol) : est utilisé actuellement comme un des marqueurs sériques maternelles de la trisomie 21 fœtale (quand il est dosé entre 14 et 17 semaines d'aménorrhée et 6jours), car en 1988, Canick et coll, ont démontré, statistiquement, que le taux plasmatique maternel de cette hormone est plus bas en cas de trisomie 21 fœtale que dans la population témoin.

  • Métabolisme des estrogènes naturels endogènes :
    • L'estradiol (E2 : ) peut être converti en estrone (E1 : ) de façon réversible par l'action de 17 β-hydrostéroïde déhydrogénase (17 β-HSD) qui agit sur le radical OH en C17.
      Mais il existe un métabolisme irréversible de l'E2 et l'E1, car l'introduction d'un radical de type "hydroxy-" ou "cétone" ailleurs que la position C17 aboutit à la formation des métabolites irréversibles : comme l'hydroxylation en C2, en C4, ou en C16 qui conduit à la formation de :
      2-hydroxyestrone , ; 4-hydroxyestrone (, )et enfin 16 α-hydroxyestrone (, )qui peut être converti en estriol (E3).

      Les œstrogènes naturels chez la femme s'éliminent dans les urines sous forme de : œstrone, œstradiol, œstriol, épiœstriol, 16-oxoœstradiol, 16-hydroxyœstrone...  

  • Ces trois œstrogènes naturels (E1, E2, et E3) font partie des hormones que les follicules ovariens sécrètent durant le cycle menstruel ; ils servent :
    • Au développement et au maintien des caractères sexuels secondaires de la femme.

    • Ils servent aussi, au cours de la première moitié du cycle menstruel (la phase folliculaire : du premier jour des règles jusqu'à l'ovulation) en agissant par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques au niveau des cellules épithéliales et du stroma (le chorion), au régénération et au développement de l'endomètre qui était déjà éliminé au cours des règles en début du même cycle menstruel.

    • A la préparation du col utérin et sa glaire cervicale pour permettre les spermatozoïdes de traverser le canal endocervical et pénétrer dans la cavité utérine et ensuite à la lumière tubaire afin de féconder l'ovule provenant de l'ovaire.

    • Puis sous l'effet combiné des œstrogènes et la progestérone, ses hormones permettent, en agissant par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques, de préparer l'endomètre pour admettre l'implantation de la grossesse au sein de la muqueuse endométriale ; cela se réalise habituellement (pour un cycle de 28 jours) au milieux de la deuxième partie du cycle menstruel (vers la 21e jour du cycle).

  • Les œstrogènes naturels conjugués (œstrogènes sulfoconjugués équins) :
    Sont des œstrogènes naturels sous formes de sulfates extraits d'urines de jument gravide ; ils sont disponibles sous forme de comprimés contenant plusieurs estrogènes :
    • sulfates d'œstrone (50 %) ; sulfate d'estradiol (, ) ; sulfate d'équiline (25 %), équilénine ; 17-alfa dihydroéquiline (15 %) et de 17 alfa dihydroéquilénine...
      ("équin-" préfixe relatif au cheval).

  • Les œstrogènes semi-naturels :
    • Ce sont des substances susceptibles d'être converties, au moins partiellement, dans l'organisme en estrogènes naturels (E2, E1, E3). Ils sont essentiellement les esters de l'E2, de l'E1 et de l'E3, caractérisés par la présence d'un radical de substitution au niveau du carbone 17 comme le radical :

  • Les œstrogènes de synthèse :
    • Les œstrogènes synthétiques stéroïdiens :
      Ce sont surtout les œstrogènes synthétiques dérivé du noyau de l'œstradiol (E2) :
      • Éthinylestradiol ou "éthinyl oestradiol" (, ) ou selon sa nature chimique "17 α éthinyl- 17 β estradiol" ou "17 α éthinyl- dihydroxy-3,17 estratriène-1,3,5(10)" :
        • Il résulte de l'adjonction d'un radical éthinyl en C17 à l'estradiol (E2) ; ce radical empêche son conversion dans l'organisme, même partiellement, en œstrogène naturel E2 ou E1. Après le premier passage hépatique, seulement 40 % de la dose administrée reste active (sulfoconjugué en sulfate d'éthinylestradio qui constitue plus de 80 % de l'éthinylestradiol circulant dans le plasma).

        • Mécanismes principaux d'action (http://www.biam2.org/www/Sub1427.html) :
          • Maintient les caractères sexuels secondaires chez la femme.
          • Inhibe la libération de FSH (provoque une atrophie de l'ovaire et inhibe l'ovulation).
          • Entraîne une hyperhémie et une prolifération cellulaire de l'épithélium utérin.
          • Favorise la sécrétion de la glaire cervicale
          • Accroît la contraction des trompes.
          • Inhibe l'implantation de l'oeuf dans la cavité utérine.
          • Provoque la croissance de l'épithélium vaginal (cellules kératinisées à noyau pycnotique).
          • Lors d'administration par voie orale, entraîne une baisse des taux plasmatiques de l'activateur tissulaire du plasminogène due à une augmentation de son élimination par le foie sans modification de sa synthèse par l'endothélium (Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1396-1403).
        • Mécanisme secondaire d'action :
          • Légère action minéralocorticoïde (entraîne la rétention d'eau et de sodium).

      • Mestranol ["6-diméthyl éther de l'éthinyl-oestradiol"] ou [éthinyl-17α hydroxy-17β méthoxy-3 estratriène-1,3,5(10)] - autres dénominations : [EE3ME] ou [éthinylestradiol 3-méthylether] ou encore [L 33355]

      • Moxestrol "11-méthoxy-éthinyl-oestradiol" ou "éthinyl-17α méthoxy-11β estratriène-1,3,5(10)diol-3,17" :
        Deux fois plus actif que l'l'éthinyl-oestradiol grâce à sa grande stabilité moléculaire, mais pratiquement il n'a jamais été utilisé en thérapie gynécologique.
    • Les œstrogènes synthétiques non stéroïdiens :
      Ce sont des substances capables de produire les mêmes activités physiologiques des oestrogènes, mais sans avoir de structures chimiques des hormones sexuelles stéroïdiennes. les substances les plus représentatives de cette classe :
      • Diénestrol [bis(hydroxy-4 phényl)-3,4 hexadiene-2,4] ou [déhydrostilbestrol] : il a les mêmes mécanismes d'action ques les estrogènes stéroïdiens sexuelles.
        Sa seule indication actuelle est dans le traitement du cancer de la prostate.
      • Diéthylstilbestrol (DES : ) [trans-bis(hydroxy-4 phényl)-3,4 hexene-3] dénommé aussi "stilbestrol" ou "sinestrol" .
        Diéthylstilbestrol fut administré entre 1950 et 1977, comme œstrogène non stéroïdien et un moyen thérapeutique chez les femmes enceintes menacés de fausse-couche, mais il s'est avéré qu'il était à l'origine de multiples malforamtions de l'appareil génital chez les filles exposées, in-utero, à cette substance d'où le nom de "Filles de DES" qui désigne les femmes atteintes de certaines des malformations provoquées par le diéthylstilbestrol.


  • Les phytœstrogènes :
    • Ce sont des oestrogènes extraits des plantes (phyto- préfixe relatif aux plantes) : sont essentiellement :
      • Daidzéine
      • Genistéine
      • Equol.
      • Entérodiol et entérolactone
    • Pour ces phytoestrogènes, on connaît deux catégories principales de précurseurs :
      • Les isoflavones : contenus dans le soja, le thé et la luzerne ; une fois consommées par voie orales, elles sont converties par l'action des bactéries intestinales en phytoestrogènes actifs : génistéine et daïdzéine.
      • Les lignanes : contenus dans les céréales, les graines de lin et dans les fruits ; elles sont converties par l'action des bactéries intestinales en phytoestrogènes actifs : entérodiol et entérolactone.

  • L'utilisation des œstrogènes en gynécologie :
    • Mécanismes d'action des oestrogènes :
      Les oestrogènes sont caractérisés par ces ensembles mécanismes principaux d'action qui sont plus ou moins marqués en fonction de la nature chimique de l'oestrogène :
      • 1- Maintient les caractères sexuels secondaires chez la femme.
      • 2- Inhibe la libération de FSH (provoque une atrophie de l'ovaire et inhibe l'ovulation).
      • 3- Entraîne une hyperhémie et une prolifération cellulaire de l'épithélium utérin.
      • 4- Favorise la sécrétion de la glaire cervicale.
      • 5- Accroît la contraction des trompes.
      • 6- Inhibe l'implantation de l'oeuf dans la cavité utérine.
      • 7- Provoque la croissance de l'épithélium vaginal (cellules kératinisées à noyau pycnotique).

    • Principales indications des oestrogènes :
      • Dans les contraceptifs en association avec les progestatifs (contraceptifs oestroprogestatifs).
      • Infertilité liée aux insuffisances de la glaire cervicale.
      • Carence en estrogène.
      • Troubles de la ménopause naturelle ou chirurgicale.
        • Correction des troubles vasomoteurs et des troubles trophiques génito-urinaires.
        • Atrophie vaginale post-ménopausique.
      • Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique.
      • Hypognadisme féminin.
      • Aménorrhée primaire par insuffisance ovarienne ou hypothalamo-hypophysaire.
      • Aménorrhée secondaire : cycle artificiel, en association avec un progestatif.

          • Une dose journalière de 50 microgrammes (µg) par voie orale, durant 15 jours, permet d'obtenir les aspects du 14e jour du cycle sur le frottis vaginal, la glaire cervicale et sur l'endomètre, mais pour obtenir constamment un effet bloquant de l'ovulation (effet contraceptif), il faut donner à la femme une dose quotidienne de 100 µg, à partir du 3e jour du cycle pendant 21 jours.

            Dans les pilules oestroprogestatives actuellement disponibles, sa dose varie de 50 µg à 15 µg par pilule ; à cette dose l'éthinylestradiol n'a pas d'effet anti-ovulatoire (c'est le progestatif associé à l'éthinylestradiol dans la pilule œstroprogestative qui joue ce rôle).
            En effet, cet estrogène est utilisé pour ses actions systémiques et surtout locaux sur l'endomètre, le col utérin, le vagin, ce qui permet de contrebalancer les effets des progestatifs, et permet d'obtenir l'hémorragie de privation (les règles).

        • Depuis 2010, il a été commercialisé en France, la première pilule contraceptive contenant un œstrogène semi-naturel, c'est le valérate d'estradiol : [dihydroxy-3,17β estratriène-1,3,5(10)pentanoate-17β] ; dénommé aussi : estradiol Valérianate ; estradiol pentanoate.
          Le valérate d'estradiol (, ) est un ester de 17 bêta-estradiol (, ) ; après administration orale, il est transformé, par la muqueuse intestinale en 17 bêta-estradiol et en acide valérique par clivage de la molécule. Le 17bêta-estradiol obtenu par ce clivage, après son passage hépatique, devient actif comme l'hormone endogène. Quantitativement, (1 mg) de valérate d'estradiol, correspond à 0,76 mg de 17bêta-estradiol micronisé.

        • Mestranol : Cet oestrogène a été utilisé comme une des composantes de certaines pilules contraceptives oestroprogestatives de première génération, puis il été abandonné rapidement, car ses effets secondaires (des nausées, les premiers temps) sont fréquents.
          Pour obtenir un effet anti-ovulatoire, il faut l'administrer une dose de 80 µg par jour qui serait équivalente à 100 µg d'éthinylestradiol.

    • Les œstrogènes utilisés dans les hormonothérapies de substitution chez les femmes présentant une insuffisance œstrogénique (femmes ménopausées, femmes castrées...) :
      • Par voie orale :
        • Les œstrogènes naturels conjugués (estrogènes sulfoconjugués équins) :
          • Ils sont administrés sous forme de comprimés (de 1,25 mg) contenant plusieurs estrogènes sulfoconjugués équins (extraits d'urine du jument gravide).

          • Ils sont administré dans :
            • La correction des carences estrogéniques liées à la ménopause naturelle ou chirurgicale :
              • troubles vasomoteurs, en particulier bouffées de chaleur,
              • troubles trophiques cutanés et muqueux,
              • troubles génito-urinaires d'origine atrophique,
              • troubles neuropsychiques.
            • Insuffisance ovarienne primitive ou hypothalamo-hypophysaire.
            • Infertilité liée aux insuffisances de la glaire cervicale (la posologie habituelle est de 1 à 2 comprimés par jour du 6ème au 14ème jour du cycle).
            • Aménorrhées liées à une carence œstrogénique.
            • Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

            • Ces œstrogène naturels conjugués, quand ils sont administrés, chez la femme castrée ou ménopausée, à la dose de 2,5 mg par jour, pendant 20 jours, par voie orale, donnent les mêmes effets sur le vagin et la glaire cervicale obtenus par l'administration de 25 µg d'éthinylestradiol par jour pendant 20 jours ; les effets de ces œstrogènes naturels conjugués et moins marqués au niveau de l'endomètre, mais à cette dose il peut survenir chez certaines femmes, une menstruation de privation.

            • La posologie doit être adaptée à la pathologie à traiter, mais du façon générale (pour tous les estrogènes) :
              • L'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une irritabilité, d'une anxiété indique en général que la dose est trop élevée et doit être abaissée.
              • Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit œstrogénique, il faut l'augmenter la dose.
              • Quand il s'agit d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 jours par cycle pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.
              • Encore chez la femme ménopausée, le rapport bénéfice/risque devra être réévalué à intervalles réguliers (tous les 6 mois) pour adapter ou arrêter le traitement si nécessaire pendant toute la durée du traitement par l'estrogène, ou lors du passage (switch) d'un autre traitement hormonal à estrogènes naturels conjugués.

        • Œstriol (estriol : , ) sous forme de sel ou dérivé : estriol succinate [trihydroxy-3,16α,17β estratriène-1,3,5(10)disuccinate- 16α,17β] ; dénommé aussi (épioestriol - theelol) :
          • Il est utilisés surtout dans les troubles trophiques vulvo-vaginaux de la ménopause et aussi pour améliorer la qualité de la glaire cervicale dans le cadre de la prise en charge des stérilités marquées par une insuffisance de cette glaire.

          • Ses effets physiologiques sont les mêmes que tous les autres estrogènes.

        • Œstrone (estrone : , ) [hydroxy-3 estratriène-1,3,5(10)one-17] ; autres dénominations : cétohydroxyestratriene ; folliculine ; hormone folliculaire ; theelin.
          • Il est utilisé sous forme de :
              • 16-alpha hydroxy-œstrone (, )
              • pipérazine sulfate d'oestrone (0,625 mg, 1,25 mg et 2,5 mg) : 2,5 mg correspond à l'action de 1,25 mg d'oestradiol.

          • Ses effets physiologiques sont les mêmes que tous les autres estrogènes.

        • Œstradiol (estradiol : , ) - [dihydroxy-3β,17 estratriène-1,3,5(10)]
          (Autres nominations : β-estradiol ; dihydrothellin, dihydroxyoestrin ; diphydrofolliculine) :
          • Ses effets physiologiques sont les mêmes que tous les autres estrogènes.
            (texte extrait de http://www.biam2.org/www/Sub314.html), mais en plus :
            • Un réduction de l'action stimulante de la cytokine IL1 sur la résorption osseuse participerait à l'activité favorable dans l'ostéoporose: (J Clin Invest 1999;103:1409-1418).
            • L'effet ostéoprotecteur des estrogènes serait du à une réduction de la production par les monocytes de TNF alfa qui stimule la formation des ostéoclastes (J Clin Invest 1999;104:503).
            • L'effet protecteur vis à vis de l'athérosclérose pourrait être lié chez la femme à une réduction de la formation des cellules spumeuses par une diminution de la capture des LDL oxydés par les macrophages (Circulation 1999;100:2319-2325).
            • Effet secondaire : L'effet favorable sur la prévention des accidents coronariens pourrait être lié à une augmentation de la production par le foie d'ApoA1, constituant protéique majeur des HDL (Artherioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2960-2965).

      • Œstrogènes à action locale et administrés par voie vulvo-vaginal ou par voie orale :
        • Promestriène [17 bêta-méthoxy-3-propoxyestra-1,3,5(10)-triène] :
          • Pouvoir œstrogénique faible, essentiellement vulvo-vaginale (usage vaginal) en provoquant une croissance de l'épithélium vaginal (cellules kératinisées et à noyau pycnotique).

        • Ηydroxyestrone diacétate [dihydroxy-3,16α oxo-17 estratriène-1,3,5(10)diacetate] - autre dénomination [16α-Ηydroxyestrone diacetate] :
          • Cet estrogène, quand il est administré par voie orale, possède un pouvoir œstrogénique faible, avec une action trophique et mucifiante sur la sphère génitale externe, essentiellement vulvo-vaginale. Il n'agit pas sur l'endomètre et ne bloque pas d'ovulation.
            • Sa dose usuelle par voie orale chez l'adulte :
              • Dans les troubles trophiques vulvo-vaginaux, vaginites :
                deux à trois cents microgrammes par jour jusqu'à obtention des résultats désirés, en 2 à 4 prises, de préférence avant les repas.
              • Dans la stérilité par insuffisance de la glaire cervicale : 500 à 700 microgrammes pendant les 8 à 10 jours qui précèdent l'ovulation en 2 à 4 prises, de préférence avant les repas.
            • Chez l'enfant, dans le traitement de la vulvo-vaginite de la petite fille : 100 à 300 microgrammes par jour pendant 15 à 30 jours, en 2 à 4 prises, de préférence avant les repas.

      • Œstrogènes à action systémique, mais administrés voie transcutanée (sous forme de gel ou timbre "patch") :
        • Il s'agit essentiellement de l'Œstradiol (estradiol) ; il est utilisé dans :
          • Le traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
          • la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.
          • L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

      • Œstrogènes par voie parentérale (intra-musculaire) :
        Nom commercialisés en France
        • Estradiol benzoate [dihydroxy-3,17β estratriène-1,3,5(10)benzoate-3] , :
          Utilisé autrefois les pour :
          • Provoquer des cycles menstruels artificiels (cinq milligrammes par semaine pendant 3 semaines, en commençant le 6ème jour du cycle lorsque celui-ci peut être déterminé, en association à la progestérone au cours de la 3ème semaine) ;
          • Dans la ménopause, afin de la prévention de l'ostéoporose (cinq milligrammes par semaine, puis, éventuellement tous les 10 à 15 jours en fonction de l'évolution clinique ; il est conseillé d'associer de la progestérone en deuxième partie de cycle)
          • Dans le blocage de la lactation (cinq milligrammes par jour pendant 3 jours, puis tous les 2 jours pendant 4 jours, soient vingt cinq milligrammes au total).

        • Valérianate d'estradiol (, ) par voie intramusculaire (œstradiol retard).

      • Œstrogènes et risque thromboembolique:

  • Références :
  • Henry Rozenbaum. Les estrogènes. Association Française pour l'Etude de la Ménopause (AFEM). Phase 5, 2001.
  • H.-G. Robert, R.Palmer, C. Boury-Heyler, J. Cohen. Précis de Gynécologie. Masson 1979 : 323-327.


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